前回、論文のファーマコフォアを参考に環状ペプチドの低分子化をDeep Quartet (DQ)を用いて行いました。
化合物Ａ(図1)は、DQより生成された化学構造の１つですが、環状ペプチドから得られたファーマコフォアをほぼ完璧に満たします。一方で、複数のメドケムの方々から、ドラッグライクという視点では、多くの課題があると指摘を受けました。
共通して指摘された課題としては、R1のカルボン酸とR3の水酸基の存在でした。ADMETの面での懸念があるとのことです。
そこで、SwissADMEを用いて化合物AのADMEプロパティの予測を行ってみました。
SwissADME: a free web tool to evaluate pharmacokinetics, drug-likeness and medicinal chemistry friendliness of small molecules. Sci. Rep. (2017) 7:42717.
Physicochemical Properties
- Molecule 化合物A
- Formula C20H15BrClF2NO5S
- MW 534.76
- #Heavy atoms 31
- #Aromatic heavy atoms 12
- Fraction Csp3 0.2
- #Rotatable bonds 7
- #H-bond acceptors 7
- #H-bond donors 2
- MR 120.64
- TPSA 112.37
物理化学的性質ですが、MWとTPSAがやや大きい感じです。
Lipophilicity
- iLOGP 2.89
- XLOGP3 5.31
- WLOGP 5.53
- MLOGP 3.18
- Silicos-IT Log P 4.62
- Consensus Log P 4.31
脂溶性もやや高めです。
Water Solubility
- ESOL Log S -6.33
- ESOL Class Poorly soluble
- Ali Log S -7.42
- Ali Class Poorly soluble
- Silicos-IT LogSw -6.08
- Silicos-IT class Poorly soluble
水溶性ですが、明らかに水に溶けにくいようです。
Pharmacokinetics
- GI absorption Low
- BBB permeant No
- Pgp substrate No
- CYP1A2 inhibitor Yes
- CYP2C19 inhibitor Yes
- CYP2C9 inhibitor Yes
- CYP2D6 inhibitor No
- CYP3A4 inhibitor Yes
- log Kp (cm/s) -5.79
薬物動態ですが、消化管吸収は低く、CYP阻害も多くあり、いいところなしです。
Druglikeness
- Lipinski #violations Yes; 1 violation: MW>500
- Ghose #violations No; 1 violation: MW>480
- Veber #violations Yes
- Egan #violations Yes
- Muegge #violations No; 1 violation: XLOGP3>5
- Bioavailability Score 0.56
GhoseとEganの指標を満たせてません。
Medicinal Chemistry
- PAINS #alerts 0 alert
- Brenk #alerts 1 alert: michael_acceptor_1
- Leadlikeness #violations No; 2 violations: MW>350, XLOGP3>3.5
- Synthetic Accessibility 4.02
BenkのStructural Alertsの１つに該当しています。これは骨格に由来するAlertみたいです。
緑の項目は良い項目、オレンジの項目は悪い項目を示しているのですが、全体的にオレンジの項目が多いです。メドケムの方々の所見に一致しており、複数の課題がある化合物だと言えます。
そこで、R1、R2、R3のそれぞれに対して、SwissBioisostereを用いて生物学的等価体を検索しました。ここで得られた側鎖構造を参考に化合物Bをデザインしました。
Cuozzo, A., Daina, A., Perez, MAS., Michielin, O. and Zoete, V., SwissBioisostere 2021: updated structural, bioactivity and physicochemical data delivered by a reshaped web interface, Nucleic Acids Research, Volume 50, Issue D1, 7 January 2022, Pages D1382–D1390,
R1は、負電荷のないアミドに、R2はBrからメチルに変換しました。
R3のジフルオロはファーマコフォアに寄与していないので、フェノールの部分を対象に変換を行いました。
化合物Bと環状ペプチドとの重ね合わせを図３に示します。環状ペプチドの結晶構造は、PDB(ID:7WMC)を利用しています。
ファーマコフォアとの一致度ですが、R3の水素結合ドナー部分の重なりが若干ずれてますが、概ね良好です。
次に、SwissADMEで化合物BのADMEプロパティの予測を行ってみました。
Physicochemical Properties
- Molecule 化合物B
- Formula C17H17ClN4O2S
- MW 376.86
- #Heavy atoms 25
- #Aromatic heavy atoms 11
- Fraction Csp3 0.24
- #Rotatable bonds 5
- #H-bond acceptors 3
- #H-bond donors 2
- MR 102.57
- TPSA 117.38
化合物Aと比較して、Mwが大幅に減少しましたが、TPSAが若干増えました。
Lipophilicity
- iLOGP 0.93
- XLOGP3 2.06
- WLOGP 2.05
- MLOGP 1.6
- Silicos-IT Log P 3.14
- Consensus Log P 1.96
脂溶性は大幅に改善されています。
Water Solubility
- ESOL Log S -3.47
- ESOL Class Soluble
- Ali Log S -4.15
- Ali Class Moderately soluble
- Silicos-IT LogSw -5.06
- Silicos-IT class Moderately soluble
水溶性もかなり向上したようです。
Pharmacokinetics
- GI absorption High
- BBB permeant No
- Pgp substrate Yes
- CYP1A2 inhibitor No
- CYP2C19 inhibitor Yes
- CYP2C9 inhibitor No
- CYP2D6 inhibitor No
- CYP3A4 inhibitor Yes
- log Kp (cm/s) -7.14
消化官吸収が改善され、CYP阻害も少なりましました。一方で、Pgp基質がYesとなりました。
Druglikeness
- Lipinski #violations Yes; 0 violation
- Ghose #violations Yes
- Veber #violations Yes
- Egan #violations Yes
- Muegge #violations Yes
- Bioavailability Score 0.55
ドラッグライクネス指標は全て問題がなくなりました。
Medicinal Chemistry
- PAINS #alerts 0 alert
- Brenk #alerts 1 alert: michael_acceptor_1
- Leadlikeness #violations No; 1 violation: MW>350
- Synthetic Accessibility 3.66
Synthetic Accessibilityが化合物Aよりも小さくなりました。これは、合成難易度が少し低下したことを示しています。
化合物Aと化合物BのADMEプロパティの予測値を比べますと、多くの項目で化合物Bの方が、良い値を示しました（緑の項目が増えた）。ただし、骨格由来のStructural Alertsが存在しますので、そもそも骨格がリード化合物として適していない可能性はあると思います。
解決すべき課題は、まだまだ存在すると思いますが、生物学的等価体を参考とすることで、ファーマコフォアを満たし、かつADMEプロパティの予測値の改善を行うことができました。
本稿では、側鎖構造の変換をSwissBioisostereの提示構造を参考に手動で実施しましたが、骨格を固定した条件下でのDQの実施やDeepSARM[文献1, 文献2, 文献3]を用いて自動で実施することもできます。これらは、また別の機会に紹介したいと思います。
＊本稿で掲載している化合物Aと化合物BのADMEプロパティは、SwissADMEの出力(Licensed under CC BY 4.0)を使用しています。
Category: Deep Quartet